在肿瘤治疗的广阔天地里，总有一些“新星”冉冉升起，吸引着全球科学家的目光，激发着药企研发的热情。近年来，受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）便是其中耀眼的一颗。它正悄悄地升温，成为肿瘤治疗领域备受瞩目的潜力靶点，预示着为癌症患者带来新的希望。

ROR1：肿瘤世界的“孤儿”与“明星”

何为ROR1？

ROR1，全称受体酪氨酸激酶样孤儿受体1，是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的一员。有趣的是，它最初被定义为“孤儿受体”，是因为科学家们在很长一段时间内未能找到其确切的配体。直到后来，才发现ROR家族成员是Wnt家族信号分子的受体，其中Wnt5a是ROR1的主要配体。

ROR1为何特别？

ROR1之所以能在众多靶点中脱颖而出，关键在于它的表达特性。在胚胎发育早期，ROR1高表达，参与细胞的分裂、增殖、迁移以及神经、骨骼和血管等器官的形成。 但随着发育的进行，ROR1的表达逐渐下降，在成人正常组织中，其表达量非常低，甚至几乎不表达。

然而，在多种恶性肿瘤中，ROR1却“卷土重来”，呈现出高水平的差异化表达。 这种肿瘤细胞特异性的高表达，使其成为一个极具吸引力的药物靶点，为精准打击癌细胞提供了可能性。 研究表明，肿瘤细胞中ROR1的高表达与肿瘤细胞的存活、增殖、迁移和趋化有关，并与不良预后相关。

ROR1在多种肿瘤中的足迹

ROR1的高表达不仅局限于一种肿瘤类型，它的足迹遍布多种实体瘤和血液瘤。在血液瘤中，慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等都表现出ROR1的高表达。 在实体瘤方面，乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和黑色素瘤等多种癌症也可见到ROR1的身影。

研发热潮：多种策略围剿ROR1

正是由于ROR1独特的表达模式及其在肿瘤发生发展中的作用，全球多家制药企业正围绕这一靶点展开激烈的研发竞争。 目前，靶向ROR1的药物研发呈现出“多点开花”的态势，涵盖了多种技术平台和治疗机制。

抗体偶联药物（ADC）：精准制导的“魔法子弹”

在针对ROR1的研发管线中，抗体偶联药物（ADC）无疑是最受瞩目的明星。ADC就像是精准制导的“魔法子弹”，它由靶向肿瘤细胞表面抗原的特异性抗体、连接子以及具有强大细胞毒性的载荷药物组成。 通过抗体的引导，ADC能够特异性地结合肿瘤细胞表面的ROR1，然后被内吞进入细胞内部，在溶酶体内释放毒素，从而精准杀伤肿瘤细胞，同时最大程度地减少对正常组织的损伤。

这一领域的竞争异常激烈，大型药企纷纷重金布局。例如，默沙东就曾斥资27.5亿美元收购VelosBio，获得了其核心产品ROR1 ADC药物Zilovertamab vedotin（MK-2140）。 此外，勃林格殷格翰也以14.5亿美元收购了NBE-Therapeutics，获得了其ROR1 ADC药物NBE-002。

国内药企也在积极追赶，石药集团的ROR1 ADC药物SYS6005和华东医药的注射用HDM2005均已获得临床试验批准，有望用于治疗晚期恶性肿瘤。 石药集团更是将SYS6005的海外开发和商业化权利授权给Radiance Biopharma，交易总额高达12.4亿美元，显示了国产ROR1 ADC药物走向国际市场的潜力。

这些ROR1 ADC药物在临床前研究中已展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。 特别是默沙东的Zilovertamab vedotin，在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床试验中取得了令人振奋的结果，部分剂量组甚至达到了100%的完全缓解率（CR）。 默沙东已启动了一项针对DLBCL患者的关键三期临床试验，计划入组大量患者，进一步评估该药物的疗效和安全性。

CAR-T细胞疗法：激活自身免疫的强大力量

除了ADC，CAR-T细胞疗法也是靶向ROR1的重要方向。 CAR-T细胞疗法通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表面表达能够特异性识别肿瘤细胞表面ROR1的嵌合抗原受体（CAR）。 当这些CAR-T细胞被回输到患者体内后，它们能够精准识别并结合ROR1阳性的肿瘤细胞，激活T细胞的杀伤功能，从而直接对肿瘤细胞发起免疫攻击，引发肿瘤细胞凋亡。

ROR1靶向CAR-T细胞疗法在血液瘤和实体瘤领域均展现出早期潜力。 尽管CAR-T疗法在实体瘤领域的应用仍面临挑战，但针对ROR1的CAR-T疗法正在积极探索克服这些障碍的方法。 例如，一些研究正在尝试通过基因修饰来提高CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性。

其他策略：单抗、双抗、小分子抑制剂的探索

除了ADC和CAR-T，科学家们还在积极探索其他靶向ROR1的治疗策略，包括单克隆抗体、双特异性抗体以及小分子抑制剂。 靶向ROR1的单克隆抗体可以直接阻断Wnt5a信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。 双特异性抗体则可以同时结合ROR1和T细胞表面的CD3，将T细胞募集到肿瘤细胞附近，增强免疫杀伤作用。 此外，针对ROR1信号通路的小分子抑制剂也在研发中。

未来展望：ROR1的潜力与挑战并存

ROR1作为肿瘤治疗领域的新兴靶点，其独特的表达特性和在多种癌症中的高表达，使其展现出巨大的应用前景。多种技术平台的药物研发正在如火如荼地进行，特别是ROR1 ADC和CAR-T细胞疗法已进入临床试验阶段，并取得了一些令人鼓舞的初步数据。 这些进展预示着未来可能为癌症患者带来新的治疗选择。

然而，ROR1靶向药物的研发也面临一些挑战。虽然ROR1在正常组织中表达较低，但完全的肿瘤特异性仍需进一步研究和验证，以确保药物的安全性。此外，肿瘤的异质性和耐药性也是需要克服的难题。

尽管前路充满挑战，但随着对ROR1生物学功能和信号通路的深入了解，以及新技术的不断涌现，相信未来会有更多针对ROR1的创新疗法问世，为肿瘤患者带来更有效、更安全的治疗方案。ROR1这颗冉冉升起的“新星”，正承载着无数患者和科学家的希望，它的光芒正变得越来越耀眼。